自Shneider等于1992年成功地纯化出牛肾上腺的LDL-R基因，Yamamoto等1984年成功地分离和克隆出5.3kb受体基因的全cDNA，并制成探针后，FH患者LDL-R基因突变在NDA分子水平上的研究有了新进展。

LDL-R基因位于人类第19号染色体p13.1～13.3,长45kb，由18个外显子和17个内显子组成（见图20-3），编码860个氨基酸的受体前体蛋白，分子量为120000，此前体蛋白在由内质网向高尔基体转运的过程中切去21个氨基酸残基组成的信号肽，加上18个O-连接和2个N-连接的寡糖链，成为分子量为160000的成熟LDL-R。LDL-R蛋白根据结构与功能的关系分成5个功能区，见第六章。

图20 -3 LDL-R基因结构示意图

图中细线为内含子，宽线为外显子

在LDL-R外显子与其功能结构区也有密切的对应关系，如表20-1所示。17个内含子分别在LDL-R氨基酸序列中第2、43、84、211、252、293、333、375、432、508、548、594、642、693、750、776和828位点处插断外显子的序列。

表20-1 LDL-R外显子与功能结构区的对应关系

外　显　子 长　度（bp） 编码LDL-R结构区 1 145～160 mRNA5'端非翻译区、信号肽 2 123 1区重复1 3 123 1区重复2 4 381 1区重复3、4、5 5 123 1区重复6 6 123 1区重复7 7 120 2区重复A 8 126 2区重复B 9 172 2区重复B、C间区 10 228 2区重复B、C间区 11 119 2区重复B、C间区 12 140 2区重复B、C间区 13 142 2区重复B、C间区 14 153 2区重复C 15 171 3区 16 78 3区，4区9个氨基酸残基 17 153 4区13个、5区39个氨基酸残基 18 2535 5区11个氨基酸残基，mRNA5'端非翻译区

在对FH病人LDL-R基因的分析中，已发现了几十种不同的基因突变，按照突变对LDL-R结构与功能的影响，将LDL-R基因突变分成四型，如表20-2所示。

表20-2 LDL-R基因突变类类型

类　型 LDL-R功能异常 Ⅰ型 不产生可测定的LDL-R，细胞膜上无LDL-R存在 Ⅱ型 基因产物在细胞内有成熟和运输障碍，膜上LDL-R明显减少 Ⅲ型 基因产物可到达细胞表面，但不与配体结合 Ⅳ型 基因产物可到达细胞表面且与配体结合，但不能全部转入有被小窝

从DNA分子水平上看，LDL-R突变包括缺失、插入、无义突变和错义突变，影响受体的5个功能区，目前至少已发现180种LDL-R基因突变型，其中以5’端＞10kb片段突变最为常见。LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响见表20-3、表20-4、表20-5。

表20-3 LDL-R 的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响（缺失）

患者 缺失位点 缺失长度 LDL-R异常 突变类型 FH₃₈₁ 外显子13～15 5kb 无LDL-R合成 Ⅰ FH₄₉ 启动子-外显子1 ＞10kb 无LDL-R合成 Ⅰ FH₂₆ 启动子-外显子1 ＞6kb 无LDL-R合成 Ⅰ FH_TD 外显子13～14 4kb 无LDL-R合成 Ⅰ FH_TT 外显子2 6bp 1区重复1Asp26、Gly27缺失 Ⅱ FH₅₆₃ 外显子4 3bp 1区重复5Gly187缺失 Ⅱ FH₆₂₆ 外显子5 0.38kb 1区重复6缺失 Ⅲ FH_YF 外显子7～14 12kb 2区大部分缺失 Ⅲ FH₃₅₉ 外显子7～8 4kb 2区重复A、B缺失 Ⅲ FH₇₈₁ 外显子16～18 7.8Kb 4、5区缺失 Ⅳ FH₂₇₄ 外显子16～18 5.5Kb 4、5区缺失 Ⅳ FH_Helsjnkl 外显子16～18 9.5Kb 4、5区缺失 Ⅳ FH₅₂₇₂ 外显子2～3 5Kb 1区重复1、2缺失 Ⅲ FH_OF 外显子15～16 5.5Kb 3区，4区9个氨基酸残基缺失 - FH_ST 外显子16～17 4Kb 3区部分、4区、5区部分氨基酸残基缺失 - FH_L171 外显子16 0.4Kb 3区部分，4区部分氨基酸残基缺失 - FH_kanazawa 外显子2～4 12Kb 1区重复2～5缺失 - FH_okayama 外显子7～14 13Kb 2区缺失 -

表20-4 LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响（错义突变）

患者 缺失位点 缺失长度 LDL-R异常 突变类型 FH_MM 外显子14 GGC→GAC 2区重复C内Pro664→Leu Ⅱ FH₄₇ 外显子14 TGT→TAT 2区重复C内Cys646→Leu Ⅱ FH₇₈₇ 外显子4 CTC→CTT 1区重复5内Glu207→Lys Ⅱ FH₈₄₈ 外显子4 TCG→TTG 1区重复4内Ser156→Leu Ⅱ FH₁₂ 外显子4 GTC→CTC 1区重复5内Asp206→Glu Ⅱ FH₇₂₄ 外显子9 CAC→CAT 2区内Val408→Met Ⅱ FH₄₂₉ 外显子11 GGC→GTC 2区内Gly554→Val Ⅱ FH₈₄₀ 外显子4 C→G 1区重复5内Asp206→Glu Ⅱ FH₈₈₃ 外显子3 TGG→GGG 1区重复2内Trp66→Gly Ⅲ FH₃₈₀ 外显子17 TAT→TGT 5区内Tyr807→Cys Ⅳ

表20-5 LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响（无义突变、插入）

患者 缺失位点 缺失长度 LDL-R异常 突变类型 FH₂₆₄ 外显子14 TGC→TGA 2区重复内Cys660→终止密码 Ⅱ FH₆₈₃ 外显子17 TGG→TGA 5区内Trp792→终止密码 Ⅳ FH₂₉₅ 外显子8～9 14kb插入 LDL-R增大4000D Ⅲ FH_L257 外显子9～10 4.4kb插入 移码、插入片段内出现终止密码 - FH₇₆₃ 外显子17 AGAA插入 5区内移码→终止密码804 Ⅳ