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四、SREBPs的生理功能

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两种SREBPs利用位于其氨基酸残基470~570之间的疏水序列,附着于内质网膜和核膜,在氨基端的470个氨基酸残基组成的肽链中,均含“碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链”的核心结构,使蛋白质能形成均一二聚体,并能和SRE-1结合。两种蛋白质氨基端一侧的结构中,都有酸性区域,可能作为DNA翻译的增强子。当人或仓鼠细胞在缺乏胆固醇的环境中培养时,蛋白酶在亮氨酸拉链和膜间的附着区处裂解SREBPs,并从膜上释放出水溶性的氨基端的裂解片段,这一片段约含470个氨基酸残基,表现分子量为68kD。这一片段能够移行入胞核,结合于SRE-1,从而激活LDLR基因翻译和HMGCoA合酶基因翻译。

SREBPs裂解、移行入胞核,进而结合于SRE-1,以致激活LDLR基因、HMGCoA合酶基因,都有赖于细胞内缺乏胆固醇。因为胆固醇能够抑制SREBPs的裂解。而已形成的SREBPs的裂解片段又很容易被迅速分解,从细胞核中快速消失。故而胆固醇的存在,将阻断整个调节通路,使SRE-1失活。

将SREBP-1和SREBP-2进行cDNAg隆,并采用质粒转染动物细胞的方法,使培养细胞,如Hela细胞和中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞),表达SREBP-1和SREBP-2,发现他们调节细胞内胆固醇代谢的过程是一致的,功能上是协同的,然而两种蛋白质是单独发生作用,没有发现杂化二聚体。为什么存在这两种组成不同但功能一致的SREBPs,原因还不清楚。

研究仓鼠肝脏中产生的,由细胞内胆固醇含量调节的mRNA(包括LDLR和HMGCoA合酶的mRNA)的含量。肝脏经HMGCoA还原酶抑制物mevinolin处理后,这两种mRNA的量都增加。通过阻止胆固醇的合成,mevinolin诱导暂时的胆固醇水平降低,而增强胆固醇调节基因的翻译。当mevinolin和胆汁酸结合树酯,如降胆灵合用时,mevinolin增强翻译的效果更强。降胆宁通过阻止肠道对胆汁酸的再吸收,使胆固醇转变为胆汁酸,因而增加肝脏对胆固醇的进一步需求。

最近,研究HMGCoA还原酶抑制物和胆汁酸结合树酯是否促进SREBP-1和SREBP-2在仓鼠肝脏中的蛋白裂解,与在培养的细胞中的发现有些不同。资料表明SREBP-1和SREBP-2的裂解片段在仓鼠肝脏中的调节作用是不一致的。仓鼠肝脏经mevinolin 加降胆宁处理后,SREBP-2的裂解片段增多,而SREBP-1的裂解片段减少。这一结果似乎表明在仓鼠肝脏中,SREBP-1对LDLR和HMGCoA合酶基因的基础翻译起作用,而SREBP-2对经胆汁酸结合树酯和胆固醇还原酶抑制物处理后,形成的胆固醇缺乏状态的基因翻译起作用。

另有报道,胰岛素和类胰岛素生长因子Ⅰ也可以通过SREBP-1介导LDL-R启动子的激活,从而调节细胞内的胆固醇含量。

总之,在细胞内胆固醇含量的自我平衡中,SREBPs起了重要作用,其详细机制的阐明,必然对胆固醇代谢调节的研究产生重大影响。

(董学梅 滕思勇 郑芳 崔天盆)

 

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