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三、胆固醇代谢

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(一)胆固醇(clolesterol)的消化吸收

胆固醇主要由机体自身合成,但亦从食物中少量摄取。胆固醇主要来自动物内脏、蛋黄、奶油、肉等动物性食品,植物性食品不含胆固醇,但含植物固醇,过多摄入植物固醇可抑制胆固醇的吸收。食物中胆固醇以游离胆固醇和胆固醇酯两种形式存在,其中游离胆固醇占总量的85%~90%。胆固醇酯经胆汁酸盐乳化后,在小肠中为胰胆固醇酯酶水解生成游离胆固醇。游离胆固醇与胆汁酸盐,磷脂及脂肪的水解产物甘油一酯、脂酸等结合成混合微团,为小肠粘膜吸收。吸收的游离胆固醇80%~90%在肠粘膜细胞内,又与长链脂酸(主要是油酸)结合成胆固醇酯,后者大部分参入乳糜微粒(chylomicrons,CM),少量参与组成极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein, VLDL)经淋巴进入血循环。未被吸收的胆固醇在小肠下段及结肠被细菌还原转化为类固醇随粪便排出。

胆固醇的消化吸收可以由以下因素影响:①胆汁酸盐,它促进脂类包括胆固醇及固醇酯的乳化,既有利于胰脂酶及胆固醇酯酶及胆固醇酯酶的作用,又有利于胆固醇的吸收;②食物脂肪,脂肪能促进胆汁分泌,其分解产物又是混合微团的重要成份,它还促进肠粘膜细胞合成乳糜微粒,故食物脂肪有利于胆固醇的吸收;③植物固醇,由于其结构与胆固醇相似,但不易吸收,摄入过多可抑制胆固醇的吸收;④纤维素、果酸可与胆汁酯盐结合而促进其粪便排出,间接减少胆固醇的吸收;⑤某些药物如消胆胺,系阴离子交换树脂,它可与胆汁酸盐结合,加速胆汁酸盐的排泄,间接减少胆固醇的吸收。

(二)胆固醇的合成

1.合成部位

胆固醇合成部位除成年动物脑组织及成熟红细胞外,几乎在全身各组织内都可合成。但肝是主要合成场所,占合成总量的70%~80%。胆固醇合成酶系存在于胞液及光面内质网膜上,因此胆固醇的合成主要在胞液及内质网中进行。

2.合成过程

胆固醇合成部位以乙酰CoA为原料,而乙酰CoA主要产生于线粒体内,它不能自由通过线粒体内膜,需在线粒体内先与草酰乙酸缩合成柠檬酸,后者再通过线粒体内膜的载体进入胞液,然后在柠檬酸裂解酶的作用下,裂解生成乙酰CoA。这一过程是耗能的,每转支1分子乙酰CoA,要耗去1分子ATP。由乙酰CoA合成胆固醇需要大量的NADPH+H+及ATP供给合成反应所需的氢和能量。每合成1分子胆固醇需18分子乙酰CoA,36分子ATP及16分子NADPH+H+。乙酰CoA及ATP大多来自线粒体中糖的有氧氢化,而NADPH则主要来自胞液中糖的磷酸戊糖代谢途径。胆固醇合成步骤十分复杂,有近30步酶促反应大致可划分为三个阶段:

(1)甲羟戊酸的合成。在乙酰乙酰硫解酶的催化下,二分子乙酰CoA缩合成乙酰乙酰CoA;然后在羟甲基戊二酸单酰CoA合成酶(3-hydroxy-3-methylglutarylCoASynthase,HMG CoA Synthase)的催化下再与一分子乙酰CoA缩合生成痉甲基戊二酸单酰CoA(3-hydroxy-3methylglutarylCoA,HMGCoA)。HMGCoA是合成胆固醇及酮体的重要中间产物。在线粒体中,三分子乙酰CoA缩合成的HMGCoA裂解后生成酮体;而在胞液中生成的HMGCoA则在内质网HMGCoA还原酶(HMGCoA reductase )的催化下,由NADPH+H+供氢,还原生成甲痉戊酸(mevalonicacid,MVA)。HMG CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶,该步也是胆固醇合成的限速反应。

(2)鲨烯的合成。MVA(C6)由ATP提供能量,在胞液内一系列酶的催化下,脱羧、磷酸化生成活泼的异戊烯焦磷酸(△3-isopenterylpyrophosphate, IPP)和二甲基丙烯焦磷酸(3,3-dimetytlallypyrophosphate ,DPP)然后三分子活泼的5C焦磷酸化合物(IPP及DPP)缩合成15C的焦磷酸法呢酯(farnesylpyrophosfhate, EPP)。二分子15C焦磷酸法呢酯在内质网鲨烯合酶(squalenesynthase)的作用下,再缩合,还原即生成30C的多烯烃-鲨烯(squalene)。

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