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二、内科治疗

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遗传病发展到各种症状已经出现时,机体器官已造成一定损害,此时内科治疗主要是对症治疗,这类治疗主要是针对分子代谢病。治疗原则可以概括为补其所缺、禁其所忌和去其所余。

1.补其所缺分子病及酶病多数是由于蛋白质或酶的缺乏引起,故补充缺乏的蛋白质、酶或它们的终产物,常可收效,但这种补充一般是终生性的。例如甲型血友病患者给予抗血友病球蛋白;垂体性侏儒症者给予生长激素;家族性甲状腺肿者给予甲状腺制剂;免疫缺陷病人输注免疫球蛋白等。对酶缺乏患者直接输注酶,从理论上应该收到良好效果。但在实际中遇到下列困难:①输注的酶半减期短,难以持续生效;②注入的酶滞留血浆或组织间隙,难以进入细胞发挥作用;③引起免疫反应而失效或对机体有副作用;④酶制剂难以大量供应。为解决这些困难,目前采用的方法是:(a)酶的诱导。因为有的酶缺乏并非本身结构基因突变,而是由于调节失灵,故通过药物、激素或营养物质可诱导合成缺乏的酶。如苯巴比妥能诱导肝细胞滑面内质网合成葡萄醛酸尿苷转移酶,可防止某些新生儿高胆红素血症;雄性素可诱导α1抗胰蛋白酶合成。如果酶活性缺乏是由于某些辅因子缺乏,则补充相应的辅因子即可收到疗效,如用维生素B12治疗甲基丙二酸尿症;用B2治疗支链酮酸尿症。目前至少可用补充辅因子治疗25种遗传病。(b)将外源性酶“包埋”于空影红细胞(除Hb的红细胞)中输注,这样既可以避免免疫反应,又可以借助于细胞内吞作用进入靶细胞内,也有试用脂质体(liposome)代替红细胞者。(c)应用基因工程技术生产纯化酶及生物活物质(胰岛素、抗血友病球蛋白),可大量供应治疗之需。(d)酶移植(详前)。总之,除消化道酶缺乏(蔗糖酶、胰蛋白酶等)时口服酶制剂已取得实际效果外,酶输注及移植仍处于试验阶段。

2.禁其所忌由于酶缺乏不能对底物进行正常代谢的患者,可限制底物的摄入量以达到治疗的目的。这一疗法第一个成功的先例是对苯酮尿症患儿限制苯丙氨酸的摄入,收到显效。北京、天津、上海对1岁以内的患儿喂以低苯丙氨酸奶粉也已获得不同程度的疗效(当然越早疗效越好)。又如半乳糖血症患儿在出生后3个月内查出并禁吮乳汁,不仅脑功能可发育正常且可避免肝损害。根据这一原则,目前已设计和生产了100多种奶粉和食谱供各种氨基酸代谢病治疗用。

减少患者对所忌物质的吸收是另一重要策略。例如给苯酮尿症患者口服苯丙氨酸氨基水解酶(phenylalanine ammonialyase)的胶囊,使在肠内释出的酶将苯丙氨酸转化成苯丙烯酸而减少吸收;又如家族性高脂血症Ⅱ型患者服用糖麸,可减少肠内胆固醇的吸收。

3.去其所余由于酶促反应障碍,体内贮积过多“毒物”,此时可使用各种理化方法将过多的“毒物”排除或抑制其生成。

(1)使用螯合剂或促进排泄:肝豆状核变性(Wilson病)是一种铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病,患者细胞内由于过量铜离子堆积造成肝硬变、脑基底节变性及肾功能损害等临床症状。给患者服用D-青霉胺(D-penicillamine),这种螯合剂可与铜离子结合,加速贮积的铜离子清除。对此药产生耐药性者或对青霉胺过敏的患者,可采用另一种有效的铜离子螯合剂二盐酸三乙烯四胺(triethylene tetramine dihydrochloride,TTD)。D-青霉胺还可用于治疗胱氨酸尿症,因它能与胱氨酸形成可溶性双硫化合物经尿排出,防止尿路结石形式。

去铁胺B(desrerrioxamine B)可与铁螯合。β地中海贫血因长期输血治疗,可导致体内铁离子沉积而造成器官损害,给患者服用去铁胺B后,它可有效地与铁螯合经尿排出。消胆胺(cholestyramine)是一种不能被肠吸收的阴离子交换树脂,给家族性高胆固醇血症患者口服消胆胺后,交换树脂在肠道与胆酸结合排出,防止胆酸的再吸收,从而可促进胆固醇更多地转化为胆酸从胆道排出,使血中胆固醇水平降低。

(2)换血或血浆过滤:换血疗法已成功用于婴儿某些遗传性溶血、母婴血型不合溶血及重型高脂血症。血浆过滤(plasmapheresis)则是将患者血液引入特殊的亲和结合剂(affinitybanding agent)瓶内,进行选择性结合,将过滤后的“清洁”血浆回输病人。例如曾试用肝素选择性结合低密度脂蛋白(LDL),再将无LDL血输回患者,使家族性高胆固醇血症纯合子血胆固醇水平下降了一半。

(3)使用代谢抑制剂:对因酶活性过高而形成的生产过剩病可用代谢抑制剂(metabolic inhibitor)以降低代谢率。例如,别嘌呤醇(allopurnol)可抑制黄嘌呤氧化酶,减少尿酸形成,故可治痛风。若无特异的直接抑制剂,也可采用竞争性抑制法。例如士的宁(strychnine)能与甘氨酸竞争中枢神经系统内的受体,故可用以治疗婴儿严重甘氨酸性脑病(脑脊液中甘氨酸浓度过高所致的严重呼吸和运动功能障碍)。

(4)平衡清除法(equilibrium depletion),对于某些溶酶体贮积病,由于其沉积物可弥散入血,并保持血与组织之间的动态平衡。如果注入一定的酶于血液以清除底物,则平衡被打破,组织中沉积物可不断进入血而被清除,周而复始,可逐渐达到去除“毒物”的目的。

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