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三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

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葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺乏症是一种主要表现为溶血性贫血的遗传病,一般平时无症状,但在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。

众所周知,红细胞中糖代谢主要是通过无氧糖酵解进行,但也有10%通过戊糖代谢旁路(图8-2)。G6PD活性正常是,可以生成足量NAKPH,从而保证了红细胞中GSH含量。GSH通过下列反应可消除机体在氧化还原过程中(特别是气体性药物作用下)生成的H2O2的毒性作用。

不难看出,若G6PD缺乏,NADPH生成不足,则红细胞GSH含量减少,H2O2可迅速将GSH破坏,过多的H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸的SH基。表面SH氧化后,Hb的4条肽链接触面不稳定而散开,Hb内部的SH也被氧化,导致Hb变性。变性的珠蛋白附着于红细胞膜上,在显微镜下可观察到,即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。此外,H2O2还可氧化红细胞膜上的SH基,故这种红细胞易在血中破坏。最近研究表明,NADPH的减少本身,也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于以上原因,红细胞变形性降低,不易通过脾(或肝)窦而遭阻留破坏,引起血管内和血管外溶血。

图8-2 红细胞的戊糖代谢旁路

基因突变所产生G6PD生化变异型已报告400种以上。中国人中已发现30多种。根据临床表现可分为二类:①酶活性严重缺乏(酶活性测不出)伴有非代偿性慢性溶血(属非球形溶血性贫血);②酶活性严重缺乏(活性<10%)或中度缺乏(10%-60%),仅在有诱因作用后才溶血,我国多为后一类。也有酶活性轻度降低、正常(60%-150%)或升高(>150%)的变异型,一般无溶血现象。

图8-3 G6PD缺乏症女性杂合子的外周血片示嵌合体,细箭头示正常红细胞;粗箭头示G6PD缺乏红细胞

G6PD基因定位于Xq28,由13个外显子组成,全长18kb,编码515个氨基酸。G6PD缺乏症呈X连锁不完全显性遗传,男性半合子呈显著缺乏,女性杂合子酶活性变异范围大,可接近正常亦可显著缺乏。根据Lyon假说,女性杂合子实际上应是含有G6PD缺乏红细胞和正常红细胞的嵌合体,这已从形态学上证实(图8-3),两种细胞系的细胞嵌合数量不同直接影响女性(G6PD)缺乏杂合子的酶活性水平,故在临床上具有不同的表现度。

由于生化变异型已报告太多,靠酸蛋白的生化学特点(如电泳速率,热稳定性等)来区分出新的变异型已很困难。自1986年克隆了此基因,特别是1991年发表了此基因的DNA全顺序后,就已从DNA水平鉴定G6PD基因的突变类型。目前已知,G6PD基因的主要突变形式是点突变。国际上报告了50多种点突变和1种1个密码子缺失的缺失型突变,其中中国人已报告11种点突变(表8-1)。不同生化变异型可以具有相同的点突变;也有不同点突变具有同一生化异型。有的突变只产生多态性而与酶活性降低无关。

表8-1 中国G6PD缺乏者中的11种点突变

注:Ch3的内含子Ⅺ93位有C→T突变。Ch3突变为为一种同义突变,具有多态特点

G6PD缺乏症呈世界性分布,但比较集中于亚热带地区。据估计全球G6PD缺乏症患者达2亿人。我国主要分布于黄河流域以南各省,尤以广东、广西、海南、贵州、云南、四川发生率高,约4%-20%。

G6PD缺乏症是某些常见药物性溶血的遗传基础。已知能引起G6PD缺乏者溶血的药物和化学制剂有数十种之多,有不少是常用药物(图8-2)。故G6PD缺乏症患者因治疗必须使用表8-2中某些药物时,应在医生严密监护下使用。G6PD缺乏症尚是蚕豆病、新生儿黄疸、某些感染性溶血(如病毒性肝炎、流感、大叶性肺炎、伤寒、腮腺炎等)发生的遗传背景,其中新生儿黄疸引起核黄疸可导致患儿智力低下,甚至死亡。

表8-2 G6PD缺乏者应禁用或慎用的药和、化学制剂及食物

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